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2017 年，嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法（CAR-T，Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）首次获得美国食品药品监督管理局批准，自此开创了肿瘤治疗的新时代。
一方面，全球各大制药企业纷纷加速布局该领域；另一方面，据统计，截至目前，全球已有多达 11 款商业化的 CAR-T 细胞疗法问世。
然而，这些基于 CAR-T 细胞疗法的产品目前主要针对白血病等血液肿瘤，在实体肿瘤的治疗上，CAR-T 技术仍面临诸多挑战。
此外，目前所有的 CAR-T 细胞疗法价格高昂。其主要原因在于，现有疗法以患者自身细胞为基础，通过体外扩增和培养以避免免疫排斥，但这一过程成本极为昂贵。
为了解决 CAR-T 细胞疗法在实体肿瘤治疗上的困境以及高昂成本的问题，美国北卡罗来纳大学教堂山分校的周欣博士和所在团队开发了一种基于自然杀伤 T 细胞（NKT，Natural Killer T Cells）的新型免疫细胞疗法。
图｜周欣（来源：周欣）
近年来，癌症治疗的趋势是多种治疗手段的联合应用，因此研究团队希望探索 CAR-NKT 是否能够与其他疗法同时使用。
经过研究，他们发现 CAR-NKT 细胞疗法具有很好的兼容性，能够与现有的免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗等疗法联合应用，为实现更好的治疗效果提供基础。
近日，相关论文以《CAR-T 重定向自然杀伤 T 细胞通过多模式 CD1d 依赖机制表现出优于 CAR-T 细胞的抗肿瘤活性》（CAR-redirected natural killer T cells demonstrate superior antitumor activity to CAR-T cells through multimodal CD1d-dependent mechanisms）为题发表在Nature Cancer[1]。
周欣是第一作者，北卡罗来纳大学教堂山分校丹皮特罗·多蒂（Gianpietro Dotti）教授担任通讯作者。
图｜相关论文（来源：Nature Cancer）
众所周知，NKT 细胞主要通过其相对恒定的 T 细胞受体识别 CD1d 分子，这显著降低了个体之间免疫排斥的风险，从而使得开发现货型 CAR 细胞产品成为可能。这一特点对于降低 CAR 细胞产品的生产成本具有重要意义。
据此，该课题组率先开发出一种能够在体外构建并扩增小鼠 CAR-NKT 细胞的平台，这一成果为全球首例。
更为重要的是，在多个实体肿瘤模型中，与传统 CAR-T 细胞相比，CAR-NKT 细胞展现出更强的肿瘤杀伤能力。
（来源：Nature Cancer）
但是，在最初搭建小鼠 CAR-NKT 纯化与扩增平台时，研究人员面临一个重大挑战：小鼠体内 NKT 细胞比例极低，仅约为 T 细胞的 1/40。因此，如何从中纯化出如此稀少的细胞，成为研究中的关键难题。
整个 NKT 细胞纯化过程耗时近一年，期间团队经历了多次失败，同时不断尝试各种组合条件进行优化。此外，他们还积极向全球从事 NKT 研究的实验室取经，学习其在 NKT 细胞纯化与培养方面的经验。
之后，在成功构建 CAR-NKT 纯化与扩增平台后，体内和体外验证工作相对简单得多。该课题组迅速完成了这一阶段，为进一步研究奠定了坚实基础。
在后续探究机制的过程中，研究团队遇到了一些曲折。他们首次尝试使用单细胞测序技术来解析机制，包括样品制备、建库、测序以及后续的数据分析。
从机制来看，CAR-NKT 细胞不仅能够直接杀伤肿瘤细胞，还能够靶向肿瘤中的巨噬细胞。巨噬细胞在肿瘤微环境中，起到促进肿瘤生长并抑制 T 细胞杀伤作用的功能。
此外，CAR-NKT 细胞还能够通过训练机体自身的免疫细胞，辅助其与 CAR-NKT 细胞共同发挥协同作用，增强对实体肿瘤的杀伤效果。
并且，CAR-NKT 细胞疗法能够与现有的免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗等治疗方法很好地联合应用，有望实现更为显著的治疗效果。
值得关注的是，他们已经在美国开展了 CAR-NKT 细胞疗法在实体肿瘤（如儿童神经母细胞瘤）中的临床试验，并取得了令人振奋的成果。
在 12 例入组的病人中，3 例患者表现出极佳的响应，肿瘤完全消失；另外 2 例患者则显示出中等响应，肿瘤明显缩小。
基于目前的研究成果，他们相信，未来会有越来越多的科研人员和制药公司开始关注并布局 CAR-NKT 细胞疗法在实体肿瘤中的临床应用。
未来，研究人员计划将 CAR-NKT 细胞疗法应用于更加恶性的癌症，比如，肝癌、胰腺癌、肺癌等。他们也将继续致力于研究如何进一步增强 CAR-NKT 细胞在体内的存活能力，从而提高其肿瘤杀伤效果。
参考资料：
1.Zhou X，Wang Y，Dou Z，et al. CAR-redirected natural killer T cells demonstrate superior antitumor activity to CAR-T cells through multimodal CD1d-dependent mechanisms.Nature Cancer, 5, 1607-1621, 2024. https://doi.org/10.1038/s43018-024-00830-0
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